Диссертация на тему «Периоперационная терапия при метастазах колоректального рака в печень», скачать бесплатно автореферат по специальности ВАК РФ 14 01.12 Онкология

Описаны различные режимы, например, FOLFOX 4, FOLFOX6, FOLFOX7, в которых немного варьируются дозировки и время введения. Не существует подтверждений в пользу преимущества одного из вариантов, поэтому далее будут рассматриваться все режимы под общим названием FOLFOX.KaK и в случае с оксалиплатином, иринотекан обычно не используется в качестве монотерапии. Комбинация с 5-ФУ и лейковорином названа FOLFIRI.

Научные положения, сформулированные автором на основании проведенного исследования, внедрены в учебно-методическую работу и используются в цикле лекций и практических занятий при обучении ординаторов и аспирантов ФГБНУ «РНЦХ им.акад.Б.В.Петровского».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Периоперационная терапия при метастазах колоректального рака в печень»

Согласно консенсусу [Adam R., De Gramount А.] химиотерапия, назначаемая для перевода нерезектабельных метастазов в резектабельные, должна называться «конверсионной химиотерапией». Термин «неоадъювантная химиотерапия» следует использовать для химиотерапии при резектабельном поражении, проводимой перед хирургическим вмешательством, с подключением в дальнейшем адъювантной химиотерапии или без нее. Исследовать клиническую значимость экспрессии Е-кадгерина и КА1-1/СБ82 в первичных опухолях больных КРР для оценки прогноза появления метастазов в печени. Изучить частоту, удельный вес, характер локальных и системных осложнений предоперационной терапии в интра- и послеоперационном периоде и определить возможные пути профилактики их развития.

Изучить влияние цитотоксической химиотерапии и сочетанной терапии цитотоксическими и таргетными анти-УЕОР или анти-ЕОЕЯ препаратами на экспрессию Е-кадгерина в метастазах КРР в печени для оценки их воздействия на адгезивные свойства опухолевых клеток. На основании полученных данных показано, что оценить эффективность цитотоксической химиотерапии можно с помощью иммуногистохимического исследования экспрессии факторов апоптоза в метастатических очагах в печени. В работе выявлено, что показателем эффективности сочетанной цитотоксической и таргетной анти-УЕвРтерапии может служить усиление апоптоза опухолевых клеток, а также обнаружение мембранной экспрессии Е-кадгерина в метастазах КРР в печени. В качестве показателя эффективности сочетанной терапии цитотоксическими и анти-ЕвРЯпрепаратами также может использоваться выявление мембранной экспрессии Е-кадгерина. Лечение больных с метастатическим поражением печени при колоректальном раке требует слаженных действий всех звеньев мультидисциплинарной команды, в которой первые роли отводятся онкологу-химиотерапевту и хурургу-гепатологу.

https://cryptonews.wiki/ показано, что сочетанная предоперационная терапия цитотоксическими и анти-ЕОРЯ препаратами подавляет экспрессию ТФРа и амфирегулина, приводя, таким образом, к ингибированию роста опухолевых клеток. Изучить воздействие цитотоксической химиотерапии на экспрессию Е11СС1 в метастазах КРР в печени с целью оценки ее влияния на данный путь репарации ДНК опухолевых клеток. Привлекательной терапевтической мишенью является также рецептор эпидермального фактора роста , повышенная экспрессия которого, а также его лигандов наблюдается в некоторых новообразованиях.

• Термин «неоадъювантная химиотерапия» следует использовать для химиотерапии при резектабельном поражении, проводимой перед хирургическим вмешательством, с подключением в дальнейшем адъювантной химиотерапии или без нее.
• Вместе с тем, не во всех странах подобные скрининговые программы внедрены.
• Подобный подход создает предпосылки для высоких показателей отдаленной выживаемости, даже в группах неблагоприятного прогноза.
• Концептуально необходимо стремиться к проведению максимально краткого курса терапии с выполнением резекции как только это станет возможно с хирургической позиции [Nordlinger В., Vauthey J.N.].

Бердов с соавт., 2007]. В этой категории больных цель лечения заключается в продлении жизни и улучшении ее качества. В других случаях метастазы локализуются таким образом, что при наличии хорошего ответа на лекарственное лечение резекция становится вполне возможной. Таким образом, в этой когорте пациентов основной целью химиотерапевтического лечения является достижение объективного ответа. Сочетании с резекцией печени по поводу метастазов колоректального рака, в том числе в группах с неблагоприятными факторами прогноза. Настоящая работа представляет практический интерес, т.к.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

• с распространенным метастатическим поражением и индолентным течением болезни (отсутствие признаков быстрого прогрессирования с появлением симптомов болезни, нарушений функций внутренних органов). Исследования свидетельствуют о его проапоптотической активности, также основанной на блокировании VEGF, который ингибирует внутриклеточные сигнальные пути, запускающие апоптоз [Roh S. Изучение соотношения экспрессии проапоптотических и антиапоптотических белков помогло бы объяснить чувствительность опухолевых очагов к цитотоксическим и таргетным анти-VEGF препаратам. Рациональный отбор пациентов для дорогостоящей терапии таргетными препаратами с обязательным мультидисциплинарным подходом позволяет существенно снизить расходы системы здравоохранения, оптимизируя затраты.

Стандартными схемами предоперационного лечения являются назначение цитотоксических препаратов (оксалиплатин или иринотекан) в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином. В ответ на повреждения ДНК, вызываемые оксалиплатином и иринотеканом, в опухолевых клетках происходит индукция апоптоза. Провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения на основе расчетов показателей фактической и актуариальной выживаемости. Также мониторирования пациентов в послеоперационном периоде в зависимости от факторов прогноза. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов. Библиографический список включает 196 работы (из них 12 отечественных и 186 зарубежных авторов).

Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 42 рисунками. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ. Результаты настоящего исследования и рекомендации используются в практической работе ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им.акад.Б.В.Петровского».

Оглавление диссертации кандидат наук Секачева, Марина Игоревна

Моноклональные антитела (например, панитумумаб-человеческое IgG2 анти-EGFRjvioHoioioHanbHoe антитело), связывающиеся с EGFR, достаточно широко применяются для лечения метастатического КРР [Agnantis N.J. В настоящее время остается практически неизученной экспрессия лигандов EGFR в метастазах КРР при проведении таргетной терапии и, соответственно, их возможное влияние на эффективность проводимого лечения. [Почуев Т.П., Б.А.

В отсутствие резекции прогноз этих больных неблагоприятен. Цель конверсионной химиотерапии заключается в достижении резектабельности. Концептуально необходимо стремиться к проведению максимально краткого курса терапии с выполнением резекции как только это станет возможно с хирургической позиции [Nordlinger В., Vauthey J.N.]. Суррогатной точкой эффективности химиотерапии в этой ситуации служит частота объективного ответа. До 2000 года единственной химиотерапевтической опцией был 5-фторурацил (5-ФУ).

При исходной резектабельности необходимо выполнение радикального хирургического вмешательства на печени. При потенциально резектабельной ситуации необходимо назначение максимально эффективной с точки зрения объективного ответа лекарственной терапии с регулярным контролем методами визуализации. Подобный подход создает предпосылки для высоких показателей отдаленной выживаемости, даже в группах неблагоприятного прогноза. Выполнение хирургического этапа целесообразно только при достижении стабилизации или объективного ответа опухолевого процесса на фоне предоперационной терапии. Выявить влияние сочетанной терапии цитотоксическими и таргетным анти-ЕСРЯ препаратами на экспрессию в метастазах в печени трансформирующего фактора роста а (ТФРа) и амфирегулина, участвующих в прогрессировании КРР. Предложить оптимальные варианты предоперационной терапии при подготовке пациентов к резекции печени по поводу метастатического колоректального рака.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Секачева, Марина Игоревна, 2014 год

Химиотерапия как цитотоксическими, так и таргетными препаратами оказывает влияние на биологию опухолевого очага. В последние годы особое внимание уделяется исследованию адгезивных свойств опухолевых клеток, однако их изменения под действием химиотерапии изучены мало [Suzuki Н. Вместе с тем, уменьшение межклеточной адгезии увеличивает вероятность дальнейшей инвазии и метастазирования, а улучшение адгезивных свойств опухолевых клеток после предоперационной химиотерапии может свидетельствовать об эффективности того или иного препарата. Оценка влияния проводимой терапии на контакты между злокачественными эпителиальными клетками внесла бы большой вклад в понимание механизма воздействия различных химиотерапевтических средств на метастатические очаги.

В отдельных европейских странах отмечено небольшое снижение смертности от https://cryptominer.services/ [Ferlay J.], что возможно связано и с введением скрининговых программ, и с повышением эффективности лечения и/или увеличением частоты резекции печени. Показано, что скрининг уменьшает смертность от КРР на 40%, снижая, таким образом, стоимость лечения в целом. Вместе с тем, не во всех странах подобные скрининговые программы внедрены. Подтверждена нецелесообразность проведения предоперационной терапии у исходно резектабельных пациентов, а также послеоперационной терапии после резекции печени. Впервые достоверно показано, что выполнение резекции на фоне прогрессирования при проведении предоперационной терапии нецелесообразно, в то время как резекция печени на фоне стабилизации также эффективна, как и на фоне регресса опухоли (по критериям КЕОЗТ 1.0). Таким образом, целый ряд вопросов периоперационной терапии больных с метастазами колоректального рака в печень остаются малоизученными и нерешенными, что определяет актуальность настоящего исследования.

С начала тысячелетия в арсенал вошли оксалиплатин и иринотекан, и двойные комбинации цитотоксических препаратов стали стандартом лечения. Первый небольшой опыт лечения пациентов комбинацией предоперационной химиотерапии (5-ФУ/лейковорин) и резекции печени опубликован более 20 лет назад [Fowler W.C.]. Широкую известность получила комбинация оксалиплатина с 5-ФУ и лейковорином , в качестве монотерапии оксалиплатин не используется.

Пероральный фторпиримидин, капецитабин, столь же эффективен при мКРР как и 5-ФУ/лейковорин, однако препарат лучше переносится. Данные рандомизированных исследований поддерживают применение капецитабина в сочетании с оксалиплатином, в то же время сочетание с иринотеканом осложняется повышением токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В последние десять лет общая выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным раком значительно улучшилась [Kopetz S.], что в большой степени отражает расширение спектра лекарственных препаратов (рис. 1). Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по летальности среди онкологических заболеваний в мире [Ferlay J.] . В 2008 году было диагностировано более 1,2 миллиона новых случаев. В некоторых странах смертность от колоректального рака продолжает расти, например, в азиатских странах, таких как Китай, Япония, Южная Корея, заболеваемость за последние двадцать лет выросла в 2-4 раза [Sung J.J.].

Впервые создан фармакоэкономически обоснованный алгоритм ведения пациентов с метастатическим колоректальным раком печени и доказана экономическая целесообразность подключения хирурга-гепатолога на самых ранних этапах лечения пациента. Провести сравнительный медико-экономический анализ эффективности различных алгоритмов ведения пациентов с метастатическим колоректальным раком. В условиях огромных затрат системы здравоохранения на лечение онкологических пациентов крайне важной становится задача оптимизации ресурсов и направление имеющихся возможностей на наиболее эффективные варианты терапии. Учитывая большое число пациентов с метастатическим колоректальным раком, создание алгоритма ведения пациентов должно принимать во внимание в обязательном порядке и фармакоэкономическую эффективность предложенного подхода. Резекция печени без предварительной химиотерапии возможна лишь в 10-30% случаев.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Полученные данные позволяют использовать ряд иммуногистохимических маркеров для https://currency-trading.org/ эффективности предоперационной химиотерапии метастатического КРР. Большой интерес вызывают изменения белковых, определяемых при помощи иммуногистохимического исследования, характеристик опухолевых клеток, возникающих под воздействием противоопухолевых препаратов [Франк Г.А. С соавт., 2009]. Отсутствие числа и степени тяжести послеоперационных осложнений в группе предоперационной терапии подчеркивает важность увеличения числа пациентов, прошедших подобное комбинированное лечение. Оценить роль послеоперационной терапии химиопрепаратами и таргетными препаратами в повышении безрецидивной и общей выживаемости в данной категории пациентов.

Цитотоксические препараты, применяемые для лечения колоректального рака, оказывают влияние на экспрессию факторов апоптоза в опухолевых клетках, достоверно увеличивая экспрессию активатора апоптоза Вах и снижая содержание ингибитора апоптоза Вс1-2. Применение сочетанной терапии цитотоксическими и таргетным анти-УЕвР препаратами изменяет адгезивные свойства опухолевых клеток и приводит к усилению их апоптоза за счет увеличения экспрессии индуктора апоптоза РМЬ. Сочетанная терапия цитотоксическими и анти-УЕвР либо анти-БвРЯ препаратами оказывает положительное влияние на адгезивные свойства опухолевых клеток. Выявлено, что сочетанная терапия цитотоксическими и анти-ЕСРЯ препаратами улучшает адгезивные свойства опухолевых клеток по сравнению с группой пациентов, не получавших химиотерапевтического лечения.